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胱氨酸/谷氨酸逆转运体对胶质瘤的作用及麻醉相关应用前景

| 作者: | 阅读 904 次 | 2017年07月03日 01:34 | 字体 [大] [小]

胱氨酸/谷氨酸逆转运体(the cystine/glutamate antiporter system,system xc-)是中枢神经系统(central nervous system,CNS)重要的谷氨酸转运体,在脑内主要表达于胶质细胞,在维持CNS内谷氨酸动态平衡,调节胱氨酸转运,及谷胱甘肽(Glutathione,GSH)合成的过程中发挥着重要作用。谷氨酸是CNS内重要的兴奋性递质,对维持正常脑功能和CNS的发育意义重大,但浓度过高则会出现神经毒性作用。GSH是CNS中重要的还原性物质,防止氧化成分对细胞的损伤。笔者重点对system xc-在脑肿瘤发生发展中的作用及麻醉药可能产生的影响作一综述,旨在为临床胶质瘤患者麻醉药的选择提供依据。
1.system xc-及其功能特性
生理状态下脑组织中细胞外谷氨酸主要由神经元释放,同时被胶质细胞摄取,使胞外谷氨酸保持低水平,避免谷氨酸浓度过高对神经元产生毒性作用。胶质细胞主要存在两种谷氨酸转运体,即Na+依赖的兴奋性氨基酸转运体(excitatory amino acid transporters,EAATs)和system xc-,二者功能异常均会导致或加重中枢系统疾病,而笔者着重探讨system xc-的作用。
1.1EAATs
生理状态下胶质细胞主要依赖EAATs摄取并清除谷氨酸。谷氨酸由EAATs转运至细胞内,同时伴随着3个Na+和1个H+转入细胞,1个K+和1个OH-转出细胞。EAATs具有很强的清除谷氨酸的能力,可有效缓冲细胞外组织液的谷氨酸浓度。
1.2system xc-的转运特性
System xc-是一种电中性、非Na+依赖性的逆转运体,以1∶1的固定比例向细胞内转运胱氨酸并释放谷氨酸。研究证实system xc-由重链4F2hc(SLC3A2基因)和轻链xCT(SLC7A11基因)两种亚基组成。其中轻链xCT是转运体的活性部分,而重链4F2hc负责调控其在细胞膜上的转运功能,每个亚基都在细胞膜上完整表达并耦合在一起,才可组成有功能的转运系统。
1.3system xc-的抗氧化特性
System xc-的抗氧化特性主要通过增加GSH的合成实现。GSH是CNS内最重要的抗氧化成份,维持脑内氧化还原平衡,而其合成与胱氨酸的转运密切相关。半胱氨酸是GSH合成过程中重要的前体物质,在合成过程中起限速作用。研究表明血浆和脑脊液中半胱氨酸含量很低又极易被氧化,且细胞内由蛋氨酸通过转硫途径合成半胱氨酸的能力有限,因此细胞内半胱氨酸含量的维持主要是通过胱氨酸向细胞内的转运。胱氨酸通过system xc-转运到胞内,从而驱动了半胱氨酸/胱氨酸氧化还原循环,保护细胞免受氧化应激的损伤。然而,该转运也导致了负面影响,即胱氨酸通过system xc-向胞内转运的同时伴随着大量谷氨酸的释放,从而影响兴奋性信息的传导,降低信息传导保真度甚至威胁到细胞生存。而这个过程在脑肿瘤的发生发展中起着重要作用。
2.system xc-与胶质瘤
近年来脑肿瘤的发病率逐年升高,而70%的原发性脑肿瘤为胶质瘤,其呈浸润性生长,对放化疗不甚敏感,五年生存率低于10%,是全身肿瘤中预后最差的肿瘤之一。研究表明胶质瘤细胞system xc-表达增多,使瘤周谷氨酸浓度升高,胞内胱氨酸含量增加,促进GSH的合成。谷氨酸和GSH的变化将导致肿瘤微环境的改变,进而对胶质瘤的生物活性产生影响。
2.1 瘤周谷氨酸升高
证据表明胶质瘤细胞表达过量system xc-,在摄入胱氨酸的同时释放大量谷氨酸,且EAATs活性降低,对谷氨酸清除能力下降,导致细胞间谷氨酸浓度升高。高浓度谷氨酸有利于肿瘤细胞破坏周围组织,促进肿瘤增殖,增强其侵袭性和抗凋亡能力,高谷氨酸环境可干扰小胶质细胞活性,使之无法发挥正常的摄入谷氨酸的功能,反而释放谷氨酸导致其浓度进一步升高。而对于神经元和少突胶质细胞,过量的谷氨酸产生兴奋毒性,导致细胞死亡,进而为肿瘤在颅内的扩张提供了空间。Wolf等研究证明去乙酰化酶抑制剂SAHA特异性的抑制恶性胶质瘤xCT表达,可降低细胞外谷氨酸水平,减少神经元死亡。
2.2GSH合成增加
肿瘤细胞代谢旺盛,其持续激进的代谢产生过量活性氧。氧化应激条件下,胶质瘤细胞system xc-表达增加,摄取胱氨酸增加,进而满足其GSH的合成需求,在高氧化应激环境中对胶质瘤发挥自我保护作用。且肿瘤细胞生长旺盛,瘤周血液供应常不能满足其氧供,常面临低氧环境,研究表明在低氧环境中,肿瘤细胞的存活依赖于大量GSH合成。因此GSH是胶质瘤保持其自身活性的关键物质。研究证实,使用谷氨酰半胱氨酸合成酶抑制剂直接抑制GSH合成,可明显降低胶质瘤细胞生长速度。
另一方面,GSH还可与外源性物质,如化疗药物结合,并通过多药耐药蛋白将结合的外源性物质转运至细胞外,导致肿瘤细胞产生耐药性,研究证实呈system xc-高表达的肿瘤比低表达者对治疗表现出更高的耐受性,而应用system xc-抑制剂柳氮磺嘧啶可增加高表达者对治疗的敏感性,并且,谷胱甘肽结合反应的关键酶谷胱甘肽S-转移酶与肿瘤化疗耐药性密切相关。
由此可见,胶质瘤细胞的system xc-表达增加,主要通过升高胞外谷氨酸浓度,以及增加胞内GSH合成这两方面的因素影响肿瘤微环境,既促进其增殖和侵袭,也为其生存提供了自我保护。
3.麻醉药物与胶质瘤
3.1 麻醉药物影响胶质瘤生物学行为
手术是胶质瘤的主要治疗方式之一,但手术本身也有可能造成肿瘤生长加速甚至形成转移灶。因此寻找更优化的麻醉方式或药物,一定程度上抑制肿瘤的生物学行为则是麻醉医生近年来关注的热点。
研究提示许多围术期麻醉药物的使用对胶质瘤的增殖和侵袭性存在一定影响。如Xu等的研究表明,丙泊酚通过下调microRNA-218可明显抑制胶质瘤细胞的增殖性和侵袭性,并导致其凋亡。Shi等则证实七氟醚可通过缺氧刺激因子促进原代胶质瘤干细胞的自我更新和增殖。
3.2 麻醉药物与system xc-
如前文所述,system xc-对肿瘤的影响主要表现在高谷氨酸环境对瘤周细胞的毒性作用和GSH的抗氧化应激作用,已有研究表明一些围手术期麻醉药物在这两方面发挥一定作用。静脉麻醉药丙泊酚在临床应用非常广泛,在Zhang等进行的一项对正常人的核磁光谱分析表明利用输注丙泊酚可降低正常人脑组织的谷氨酸含量。而Liang等研究则证明丙泊酚可通过增加细胞内ROS导致人胶质瘤细胞凋亡。另一项关于七氟醚的研究则表明七氟醚后处理可降低大鼠氧糖剥夺后灌注模型海马区的谷氨酸浓度。在Kan等的研究中,右美托咪定可降低癫痫持续状态的大鼠模型海马区谷氨酸浓度,并降低胞内GSH水平。
虽然通过查找文献尚未发现有实验证实麻醉药可直接作用于system xc-从而对胶质瘤的生长特性及患者预后产生影响,但以上研究表明在胶质瘤中呈高表达的system xc-对CNS内谷氨酸及GSH水平有明确的调控作用,同时麻醉药物也证实可改变其二者水平,因此system xc-有希望成为麻醉药物对胶质瘤转移及侵袭性调控的重要靶点。胶质瘤细胞system xc-表达增加,向胞内转运胱氨酸增加,合成GSH增加,在肿瘤细胞的高氧化环境中发挥自我保护作用。该转运同时导致细胞外谷氨酸浓度升高,对瘤周细胞产生毒性作用。虽无直接证据表明麻醉药物可通过system xc-对胶质瘤细胞产生影响,但经证实麻醉药物可改变CNS中谷氨酸、GSH以及氧化应激水平,因此system xc-很可能是麻醉药物对调控胶质瘤生物活性的重要靶点。
4.结语
system xc-作为调节脑肿瘤微环境的关键因子,在胶质瘤细胞中呈高表达,使脑组织中谷氨酸和GSH水平升高,对胶质瘤生长及侵袭具有促进作用,因而在胶质瘤的临床治疗作用已得到越来越多的重视。虽然有关麻醉药物通过system xc-影响胶质瘤生物学行为的研究仍较少,但许多文献表明围术期麻醉用药可明确影响神经系统谷氨酸及GSH水平,因此system xc-有希望成为麻醉药物对胶质瘤生物活性调控的重要靶点,而相关研究则更值得期待。
来源:中国医师杂志2017年第19卷第2期  徐州锦昊电子科技有限公司自2010年成立以来,一直专注于动态心电图(Holter)的研发和制造。经过多年的努力耕耘,锦昊已成为中国最具竞争力的动态心电图专业制造商以及国家级高新技术企业。更多了解可咨询电话:0516-87799771 87870266

 

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